Matthew Perry est né le 19 août 1969 à Williamstown dans le Massachusetts. Son père, John Perry est un acteur célèbre surtout pour les nombreuses publicités dans lesquelles il est apparu. Sa mère est une mannequin qui se reconvertira en attachée de presse d'un homme politique canadien. Les parents de Matthew se séparent très tôt et il part vivre avec sa mère à Ottawa dans l'Ontario.
Matthew Perry est passionné par le tennis, sport dans lequel il excelle et où il espère faire carrière. Par contre, les études ne sont pas son fort et il les abandonne très vite. Quelques défaites et des problèmes de drogue dont il s'est heureusement sorti, la pousse à arrêter la compétition.
À 15 ans, il part vivre avec son père à Los Angeles. Alors qu'il envisage de reprendre des études en vue de rentrer à l'université, il est repéré par William Richerts qui lui propose un rôle dans son film. Matthew Perry débute donc en donnant la réplique à River Phœnix dans A night in the life of Jimmy Rearden en 1988. L'année suivante, on le retrouve au cinéma avec Tony Danza dans She's out of control de Stan Dragotti.
Mais c'est surtout la télévision qui lui offre le plus d'opportunités de se faire connaître. Il tourne dans de nombreuses séries comme Boys will be boys, Sydney, Homefree, et fait quelques apparitions dans Madame est servie, Quoi de neuf docteur avec entre autres Leonardo DiCaprio, Beverly Hills avec Shanen Doherty ou encore Dream on. Il joue également dans quelques téléfilms parmi lesquels on peut citer Le combat de Patty Duke et Le labyrinthe des sentiments.
Il connaît enfin le succès à partir de 1994 grâce à l'excellente série Friends qui connaît un immense succès en France aussi bien qu'aux États-Unis. Au côté de Courteney Cox, alias Monica, Jennifer Aniston, alias Rachel, Lisa Kudrow, alias Phoebe, Matt LeBlanc, alias Joey, et David Schwimmer (son meilleur ami), alias Ross, Matthew Perry endosse le rôle de Chandler Bing.
Entre deux tournages des épisodes de Friends, Matthew Perry continue sa carrière au cinéma et on l'a remarqué dans trois films : en 1997, il joue dans Coup de foudre et conséquences (Fools rush in) d'Andy Tennant avec la très belle Salma Hayek, en 1999, on le retrouve au côté de Rosanna Arquette et du séduisant et toujours aussi fou Bruce Willis dans Mon voisin le tueur, et enfin, en ce moment même, il est l'affiche d'une comédie romantique avec Neve Campbell et Dylan McDermott intitulée Un de trop (Three for Tango) de Damon Santostefano.